En un lugar del lejano oeste, Charlie y Eli, conocidos como los hermanos Sisters, viven como cazarrecompensas a falta de una vida mejor. Mientras que Eli aspira a conseguir el dinero suficiente para retirarse y llevar una vida tranquila, Charlie está acostumbrado y le ha cogido el gusto a mancharse las manos de sangre. No obstante, ambos tienen que unir fuerzas cuando el Comodoro les encarga el asesinato del escurridizo buscador de oro Hermann Kermit Warm. De esta forma, los dos hermanos inician un viaje en busca de Kermit mientras intentan acercar sus distintas posturas con mucho humor.

Jacques Audiard, el director de la Palma de Oro 'Dheepan' se adentra en el western con esta cinta protagonizada por Joaquin Phoenix y John C. Reilly como los hermanos Sisters y Jake Gyllenhaal como Hermann Kermit. Completan el reparto Riz Ahmed, Rebecca Root y Rutger Hauer.